三氟甲基（CF₃）与N/O杂原子结合的化合物在医药、农药、功能材料领域都有重要的应用。然而含N-CF₃和O-CF₃官能团化合物的相关合成方法发展缓慢，主要原因是当CF₃与含有孤对电子的杂原子相连后，相关的反应中间体或产物稳定性较差，极易发生氟消除，因此这两类化合物的合成方法学研究难度较大。我院王芒教授/许聪副教授团队长期致力于三氟甲基化方法学领域的研究，最近五年，该团队针对上述氟化学领域的挑战性课题进行了系统性的攻关研究。近期，团队在该领域再次取得了新突破：

1、首次利用酰胺自由基化学直接合成结构多样的N-CF₃酰胺

鉴于三氟甲基（CF₃）修饰在调节母体分子的理化性质和生物活性等方面的广泛应用以及酰胺在医药、农药等领域中的重要地位，关于N-三氟甲基（N-CF₃）酰胺的研究近年来吸引了越来越多的关注。然而，N-CF₃酰胺的合成仍然处于发展的早期阶段，相关合成方法的匮乏限制了其进一步的应用开发。

图1 现有的N-三氟甲基酰胺的合成方法

N-CF₃酰胺的合成挑战性主要体现在其无法利用传统的酰胺键构建方法进行合成，因为所需使用的起始原料“N-CF₃伯胺或仲胺”不仅其本身不稳定、难合成，而且在经典的酰胺合成方法中也不耐受，极易发生氟消除。因此，寻找经典酰胺合成方法的替代策略是该领域的核心目标，近年来，N-CF₃酰胺的合成方法获得了显著的发展，但仅限于为数不多的方法，包括银介导的仲酰胺的N-三氟甲基化法（图1-a）；基于N-CF₃氨基甲酰氟的制备并与格氏试剂的偶联法（图1-b1和图1-c1）；以及原位产生的Ag⁺稳定的CF₃-N负离子的酰化法（图1-b2）。

图2 该方法的设计思路和产物类型

在氮自由基化学中，酰胺自由基具有丰富的化学反应性，可与各种自由基受体反应合成结构多样的酰胺类化合物，然而迄今为止尚未报道过利用N-CF₃酰胺自由基直接合成N-CF₃酰胺的方法。近日，该团队基于其自主开发的高效三氟甲基化试剂CPTFI（PhICF₃Cl）和前期工作基础（Angew. Chem. Int. Ed. 61, e202110749 (2022)；Org. Lett. 24, 2393–2398 (2022)；Org. Lett. 26, 2641–2645 (2024)；Org. Lett. 26, 5087–5091 (2024)），开发了一种空气稳定、易储存的N-CF₃酰胺自由基前体试剂——N-(N-CF₃亚胺酰氧基)吡啶鎓盐。该试剂可以在温和的光氧化还原催化条件下与芳烃、杂芳烃、烯烃、炔烃等自由基受体反应，模块化合成一系列结构多样的N-CF₃酰胺化合物以及现有方法较难合成的N-CF₃内酰胺。该方法为N-CF₃酰胺的合成开辟了一条新路径，有望激发更多学者去开发新的氧化还原体系探索新的三氟甲基酰胺化反应。

相关成果以“Direct synthesis of N-trifluoromethyl amides via photocatalytic trifluoromethylamidation”为题，在Nature Communications上发表。该论文的第一作者为我院博士研究生张入中，通讯作者为我院教师许聪副教授和王芒教授。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60130-8

2、解锁酮的O-三氟甲基化反应：烯基三氟甲基醚的新合成方法

图3. 酮的O-三氟甲基化及烯基三氟甲基醚合成方法的研究背景

含有三氟甲氧基（CF₃O）的化合物因其独特的理化性质而具有很高的应用价值，在医药、农药、材料等领域发挥着重要作用。然而, 尽管受到广泛的关注，合成含CF₃O分子的方法仍然较为有限，也限制了这类分子的进一步功能开发。目前构建CF₃O官能团主要有两大策略：分步组装（基于氟化反应）和直接组装（基于O-三氟甲基化反应）。纵观含CF₃O分子的合成方法发展历史，氧源主要为含羟基的原料分子（图 3A），因此开发其他天然或商业易得的含氧化合物用于合成含CF₃O分子具有重要的研究意义。酮作为最为常见的含氧有机合成原料之一，是理想的研究对象，然而此前酮的三氟甲基化反应完全集中于C-CF₃键形成，其羰基氧端的三氟甲基化（O-CF₃键形成）一直是氟化学领域一个悬而未决的难题（图3B）。

在已有的含CF₃O分子中，烯基三氟甲基醚的合成方法发展较为滞后，现有的直接合成策略主要集中于炔烃或烯醇硅醚的三氟甲氧基化反应。该策略的基础是CF₃O转移试剂的高效合成和利用，其中大多数仍需要CF₃试剂进行制备。显然直接利用基于CF₃试剂的O-三氟甲基化反应制备烯基三氟甲基醚是更为理想的合成策略，但却未见相关报道（图3C、D）。

图4. 酮的O-三氟甲基化合成烯基三氟甲基醚及应用

近日，该团队利用CPTFI试剂的独特反应性和多功能性（可做CF₃源、Cl源、路易斯酸活化剂），设计了由CPTFI介导的酮的 O-三氟甲基化 / 氯化反应。并基于前期工作“羧酸的O-三氟甲基化反应”的机理研究方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400449），再次通过密度泛函理论（DFT）计算指导实验，筛选出最佳路易斯酸催化剂AlCl₃，从而攻克了酮的O-三氟甲基化反应，为烯基三氟甲基醚类化合物的直接合成提供了新路径。该团队还进一步展示了烯基三氟甲基醚的应用价值，利用其作为CF₃O取代的2C合成砌块，探索了其与各种卡宾前体试剂的2+1环加成反应，合成了此前极为稀少的CF₃O取代的环丙烷，其中包括一例抗真菌药物Butenafine的类似物。鉴于CF₃取代的环丙烷作为叔丁基电子等排体的成功先例，CF₃O取代的环丙烷有潜力成为新一代医药或农药的重要结构片段。

该成果以“O-Trifluoromethylation of ketones: an alternative straightforward route to alkenyl trifluoromethyl ethers”为题，在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上发表。该论文的第一作者为我院博士毕业生高池和博士研究生刘洋，通讯作者为我院教师许聪副教授和王芒教授。

论文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/sc/d5sc01073j