近日，我院张前教授、张鸽副教授团队在不对称自由基化学研究领域取得系列研究新进展。研究团队通过钴氢介导的氢原子转移与自由基-极性交叉相结合，建立了手性Salen/钴催化对映选择性氢化官能化反应体系，发展了基于“高价金属亲核取代”实现自由基与亲核试剂的不对称偶联新策略，实现了系列新颖的钴催化的不饱和烃与亲核试剂的不对称转化新模式。该方法可以通过自由基反应体系中游离的亲核试剂直接进攻有机金属中间体C–M键，为对映选择性的C–Nu构建提供一种新颖、高效的策略，大大拓展了不对称自由基反应中亲核试剂的种类，推动了自由基化学的发展。相关研究成果相继发表在德国应用化学（Angew. Chem., Int. Ed.）、中国化学会旗舰期刊CCS Chem.等国际期刊上。

自由基化学作为有机化学的重要分支，在化学、物理、医药、材料科学等诸多领域具有广泛应用，并发挥着关键作用。随着过渡金属催化及光/电合成技术的不断进步，过渡金属与光催化的自由基反应已发展成为构建新化学键的多功能平台，为现代有机合成中快速、高选择性地构筑和修饰结构多样的化合物提供了重要工具，展现出显著的合成价值。然而，由于自由基具有高反应活性、寿命短及背景反应强等特点，如何控制其立体化学并实现高对映选择性转化，一直是合成化学中极具挑战性的课题。近年来，通过化学家的持续探索，过渡金属催化的不对称自由基反应取得了突破性进展，涌现出多种有效策略来实现自由基中间体的高立体化学控制。其中，以还原消除和原子/官能团转移为代表的策略尤为突出，为自由基与亲核试剂（Nu）之间的直接不对称偶联提供了可行路径，极大地推动并丰富了自由基化学的研究内容。然而，从反应机制角度分析，上述策略均要求亲核试剂首先与过渡金属中心发生配位或成键，形成有机金属中间体[L*M–Nu]，随后再与碳自由基反应，从而实现对映选择性C–Nu键的构建。这一过程不可避免地限制了可参与反应的亲核试剂类型，成为当前方法学的一个主要局限。

在C–N键构建方面，烯烃的不对称氢胺化反应是构建含氮有机化合物最直接、有效的方法之一，广泛应用于各种生物活性天然产物和药物制剂的合成中。研究团队利用自由基-极性交叉的“高价金属亲核取代”反应模式，以Salen螯合的钴(II)为催化剂，硅烷作为氢供体，氮氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）同时作为氧化剂和氮亲核试剂，成功实现了首例普适性的自由基氢胺化反应，并实现了相应的不对称转化，合成了系列重要的手性胺类化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 25949）。为了进一步扩展氮亲核试剂的范围，团队在上述工作基础上优化催化体系，利用过氧化物TBPB作为氧化剂与氢硅烷结合，成功实现了钴催化苯乙烯衍生物与更具挑战性的普通Lewis碱性仲胺的不对称自由基氢胺化反应，克服了Lewis碱性胺对金属催化剂的配位问题，在温和条件下以良好的收率和优异的区域、对映选择性合成了一系列α-手性叔胺类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213913）。

为了进一步实现极具挑战性的非活化烯烃的不对称自由基氢胺化反应，解决二烷基碳自由基立体化学控制的关键难题，研究团队创新性地融合了金属/光协同催化与自由基-极性交叉策略，提出光钴协同催化的“高价金属亲核取代”新机制。该过程利用手性催化剂与碳自由基之间的弱相互作用，精准识别并引导二烷基自由基形成C–M键，进而在温和的光氧化条件下生成关键的高价烷基钴中间体。光催化体系的引入，不仅避免了传统方法中化学计量氧化剂的使用，还通过还原生成的Co(I)析氢原位生成关键的Co(III)–H物种，从而无需外加计量氢源，显著提升了反应的原子经济性与可持续性。整个转化过程通过一个精巧的四步催化循环实现，完成了从原料到产物的高效、高立体选择性传递。该工作不仅成功拓展了不对称自由基反应的应用边界，使非稳定化烷基自由基的对映选择性控制成为可能，同时也为α-手性叔胺的合成建立了新平台，为探索开发其他亲核试剂在不对称自由基官能化中的应用提供了新设计思路与理论支撑。相关成果以“A Photo- and Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroamination of Unactivated Alkenes with Amines” 为题，发表于国际权威期刊Angew. Chem. Int. Ed.（Hot Paper）。我校化学学院博士研究生苗焕然、张东亮以及青年教师祝丽涵（理论计算）为共同第一作者，张鸽副教授和张前教授为共同通讯作者。

基于该策略，研究团队成功实现了烯烃与环状1,3-二酮衍生物的高化学、区域及对映选择性氢醚化反应，高效构建了手性C–O键（Chem. Catal. 2024, 4, 101126）。该反应具有良好的立体控制效果与广泛的官能团耐受性，不仅适用于苯乙烯类底物，也能拓展至非活化烯烃，为结构多样的手性烷基烯基醚衍生物的合成提供了高效路径。尤为重要的是，非活化烯烃的成功转化，为更具挑战性的普通仲烷基自由基的高对映选择性控制奠定了基础。团队进一步开发了一种新型钴催化选择性与发散性氢醚化反应，通过光/钴协同催化体系，实现了1,3-二烯与简单酚类底物的高效、高选择性醚化及连续的氢醚化/氢芳基化反应，合成了一系列烯丙基芳基醚以及具有重要药用价值的色满衍生物。该转化在药物化学与生物医学领域展现出良好的应用潜力。该研究拓展了钴介导的高价金属策略在C–O键构建中的应用范围，为杂环分子的设计与合成提供了新思路与发展机遇。相关成果以“A Photo- and Cobalt-Catalyzed Highly Selective and Divergent Hydrofunctionalization of 1,3-Dienes with Phenols”为题，发表于国际知名期刊Chemical Science。我校化学学院硕士研究生汪越为第一作者，张鸽副教授为通讯作者。

此外，研究团队基于前期“高价金属亲核取代”策略在C–C键构建方面的研究基础（Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202201967 (VIP); ACS Catal. 2024, 14, 9294），进一步拓展了碳亲核试剂的应用范围。通过采用氟代吡啶盐作为氧化剂并结合氢硅烷体系，成功实现了钴催化芳基烯烃与烯基硼酸钾的不对称自由基氢烯基化反应，以高化学、区域及对映选择性合成了一系列α-手性烯烃。该研究为自由基参与的不对称C(sp³)–C(sp⟡)键构建提供了一种简洁、高效的新方法。相关成果以“Cobalt-Hydride Catalyzed Enantioselective Hydroalkenylation of Styrenes with Alkenyl Trifluoroborate Salts”为题，发表于中国化学会旗舰期刊 CCS Chemistry。我校化学学院博士研究生管美惠为第一作者，张前教授与张鸽副教授为共同通讯作者。

相关论文的链接网址：

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202513891

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202110178

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202213913

文章链接：https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2025/SC/D5SC00438A

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201967

文章链接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.024.202404952

初审：张鸽

复审：孙世玲

 终审：黄宇彬