近日，我院王芒教授、许聪副教授团队在含氟卡宾化学研究领域取得重要突破。该团队针对卡宾化学和有机氟化学领域存在的研究空白进行了攻关研究：利用其自主开发的多功能三氟甲基化试剂PhICF₃Cl（CPTFI），首次通过保留醛中氧原子的路径实现了由醛到氧代卡宾的转化，并建立了前所未有的α-OCF₃卡宾反应平台。相关研究成果以“Unlocking Free α‑Trifluoromethoxy Carbene Reactivity from Aldehyde”为题在国际化学顶级期刊《美国化学会志》(Journal of American Chemical Society)上发表，受到国内外同行专家的广泛关注。我院博士研究生朱红晔为该成果的第一作者，由许聪副教授和王芒教授共同指导完成。该成果得到了国家自然科学基金、吉林省自然科学基金等项目的资助。

图1 卡宾化学和有机氟化学领域中的研究空白以及该成果概要

近年来，三氟甲基（CF₃）与杂原子相连的分子备受关注，其中，含有三氟甲氧基（-OCF₃）的化合物因其独特的理化性质而具有很高的应用价值。OCF₃具有良好的代谢稳定性，合适的亲脂性参数（Hansch 参数：pr＝1.04）和特定的电子特性（Hammett常数：sp＝0.35，sm＝0.38，Swain-Lupton常数：F＝0.39，R ≤ 0.04)。特别是OCF₃取代的芳烃相比于甲氧基取代的芳烃，具有高度特异性的结构特征。正因为这些独特的性质，使得含有OCF₃的分子在医药和农药中发挥着重要的作用（图1A）。尽管如此，由于该领域合成方法学发展的相对滞后，目前只有少数在商业上使用，市售的含氟药物和含氟农用化学品分别只有0.01%和0.02%含有OCF₃。另一方面，在全球针对全氟及多氟烷基物质（PFAS）的环境监管持续收紧的背景下，含OCF₃的化合物正受到学术界与产业界的密切关注。研究表明，当CF₃基团与氧原子相连时，其C-F键的稳定性会有所降低。这一结构-活性关系的转变，使OCF₃化合物在环境降解行为上显著区别于传统PFAS。基于此，欧盟PFAS禁令提案明确将含OCF₃的化合物排除在限制范围之外。这一监管认定为OCF₃基团在功能材料、农用化学品及药物分子设计中的应用扫清了政策障碍，使其成为替代传统全氟烷基基团的重要候选方案。因此，开发新颖的合成方法、建立结构多样的OCF₃化合物库，是将这一监管层面的“结构性豁免”转化为实际产业应用的关键下一步。

卡宾作为瞬态高活性中间体，具有丰富的化学反应性，在多种有机化学反应中（例如环加成、σ 键插入、复分解反应、重排反应等）都有十分重要的应用。将氟原子或含氟官能团引入到卡宾前体分子中，利用含氟卡宾转移反应合成含氟有机化合物是有机氟化学领域中的重要合成策略之一。显然，若将OCF₃与卡宾相结合，有望突破现有合成方法的局限性，进一步拓宽OCF₃化合物的合成化学边界。然而α-OCF₃卡宾是未知物种，此前从未有过关于其生成与反应性的研究报道（图1B）。主要原因可能是构建或引入OCF₃的方法不够完善，导致OCF₃卡宾前体的合成就极具挑战性，另外氧代卡宾（oxycarbene）及其前体的种类较少，可供参考的合成方法也非常有限。

为一种全新结构的卡宾设计生成路径，往往会优先考虑具有丰富已知化学的重氮类卡宾前体。然而OCF₃取代的重氮化合物不仅是未知化合物，其合成似乎也是难以实现的，因为氧原子取代的重氮化合物难以稳定存在。最近，关于非重氮卡宾前体的研究吸引了越来越多的关注。其中，醛类化合物因其廉价易得、结构丰富，是较为理想的前体分子，但其卡宾反应性的开发仍不够充分。尽管最近几年关于醛通过过渡金属催化脱氧产生金属卡宾的研究取得了重要进展，但迄今为止还没有保留醛中的氧原子进而产生氧代卡宾的策略问世（图1C和1D）。

近日，我院王芒教授、许聪副教授团队成功填补了上述有机氟化学与卡宾化学领域的研究空白。基于该团队自主开发的高效三氟甲基化试剂PhICF₃Cl（CPTFI）和前期工作基础（Nat. Commun. 2025, 16, 4964；Chem. Sci. 2025, 16, 8561−8568；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, No. e202400449；Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, No. e202110749），利用醛的O-三氟甲基化氯化反应，开发了一类结构可调的α-OCF₃卡宾前体——α-OCF₃仲氯代烃。该前体可在叔丁醇钾的作用下产生α-OCF₃卡宾，并能够实现三类经典卡宾转移反应，包括环丙烷化、Si-H键插入、膦叶丽德形成，合成了多种此前方法难获取的OCF₃取代环丙烷、硅烷、膦酸酯类化合物（图1E）。机理研究表明，该环丙烷化反应可能经由单线态α-OCF₃卡宾介导的协同[2+1]环加成路径进行。DFT计算进一步揭示，α-OCF₃卡宾前体经去质子化后α-消除氯离子，生成单线态α-OCF₃卡宾的过程在能量上更为有利。此外，环丙烷化反应的非对映选择性则可归因于cis过渡态及cis环丙烷产物结构中存在的非共价相互作用，理论计算结果与实验现象高度一致（图2）。

图2 该成果的相关代表性产物和反应机理

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c10096